Citocinas, inflamação e fagocitose.

Professor:

Dr. Mirtha Villar

Grupo:

09

Assunto:

 Imunologia

Nomes dos membros:

Angelica Star

Yerka Del Rosario

Delvin Abreu

Dariela Pérez

Jean Carlos Polanco

Socram Genao

Joselina Estévez

Verónica Tejada

Diana Martinez

Elvis Méndez

Jean Tonny Lubin

Perla Arias

Reakysow Fleurena

Victoria Martinez

Citocinas

Citoquinas (citocinas) são um grupo de proteínas de baixo peso molecular que actuam por mediar interacções complexas entre as células de células inflamatórias linfóides e células hematopoiéticas.

Suas funções são muito variadas, mas podem ser classificadas em algumas categorias:

-	Diferenciação e maturação de células do sistema imune;

-Comunicação entre células do sistema imunológico;

-Em alguns casos, eles exercem funções efetoras diretas.

No passado recente, houve uma certa bobagem com a questão de sua denominação. Assim, muitas das primeiras citocinas foram descobertas como agentes sinalizadores entre os leucócitos, por isso foram chamadas de interleucinas; outros foram secretados por monócitos / macrófagos, por isso eles foram chamados monocinas. No entanto, muitas dessas substâncias são produzidas por outros tipos de células, portanto, o uso dessas denominações é desencorajado, para agrupá-las sob o conceito de citocinas. As quimiocinas (ou quimiocinas) são um tipo de citocinas de pequeno tamanho, com papéis na resposta inflamatória e na quimiotaxia fagocitária.

Propriedades gerais de citocinas

As citocinas são um grupo de proteínas secretadas de baixo peso molecular (geralmente menos de 30 kDa), produzidas durante respostas imunes naturais e específicas. Eles se ligam a receptores específicos na membrana das células onde irão funcionar, iniciando uma cascata de transdução de sinal intracelular que altera o padrão de expressão gênica, de modo que essas células-alvo produzem uma certa resposta biológica.

As citocinas são produzidas por vários tipos de células, principalmente do sistema imunológico. Dentro do sistema imunológico natural, os macrófagos são as células mais produtoras de citocinas, enquanto as células T auxiliares são o sistema específico.

A produção de citocinas é geralmente breve (transitória), limitada ao tempo de duração do estímulo (isto é, o agente externo).Em muitos casos isto deve-se ao facto de os mRNAs correspondentes terem uma semivida curta, o que por sua vez depende das regiões 3 'não traduzíveis serem ricas em A e U.

Considerando as várias citocinas, estas podem exibir uma ou mais das seguintes qualidades:

- pleiotropia (múltiplos efeitos ao atuar em diferentes células).

- redundância (várias citocinas podem exercer o mesmo efeito).

- sinergismo (duas ou mais citocinas produzem um efeito que se reforça mutuamente).

Por exemplo, a ação combinada de IL-4 e IL-5 induz a mudança de classe das células B para produzir IgE.

- antagonismo (inibição ou bloqueio mútuo de seus efeitos).

Por exemplo, o IFN-g bloqueia a mudança de classe promovida pelo IL-4.

As citocinas exercem sua ação ligando-se a receptores específicos para cada citocina na superfície da célula na qual eles exercem o efeito.A afinidade de cada receptor para a sua correspondente citocina é geralmente bastante alta, na ordem do fentomolar (10 -15  M) para picomolar (10 -12  M).

Usando a analogia do que acontece com os hormônios do sistema endócrino, a ação das citocinas pode ser classificada em:

- tipo autocrino

- do tipo parácrino

- (em algumas ocasiões) do tipo endócrino.

As citocinas "controlam" o sistema imunológico de várias maneiras, que podem ser agrupadas da seguinte forma:

Regulando (ativando ou inibindo) a ativação, proliferação e diferenciação de vários tipos de células;

Regulando a secreção de anticorpos e outras citocinas.

Estrutura e Função das Citocinas

As citocinas são proteínas ou glicoproteínas com menos de 30 kDa.Muitos deles pertencem à chamada família das hematopoietinas e possuem estruturas terciárias semelhantes: uma configuração baseada em um conjunto de quatro hélices a, com pouca estrutura na folha b.

Eles geralmente atuam como mensageiros intercelulares que geralmente intervêm na maturação e amplificação da resposta imune, causando múltiplas atividades biológicas uma vez que se ligam aos receptores específicos das células-alvo apropriadas.

Embora não são muitos tipos de células produtoras de citocinas (e temos visto alguns em edições anteriores), o mais importante são células T _H  e macrófagos, como seus citocinas são essenciais para a resposta imune ocorre uma vez Ative as células T e B por contato com as células apresentadoras de antígenos correspondentes.

Principais tipos de resposta mediados pela ação de citocinas:

1. Ativação de mecanismos de imunidade natural:
1. ativação de macrófagos e outros fagócitos
2. ativação de células NK
3. ativação de eosinófilos
4. indução de proteínas de fase aguda no fígado  ( ver tópico 16, no complemento ).
2. Ativação e proliferação de células B, até sua diferenciação de anticorpos secretando células plasmáticas.
3. Intervenção na resposta celular específica.
4. Intervenção na reação inflamatória aguda e crônica.
5. Controle dos processos hematopoiéticos da medula óssea.
6. Indução de cicatrização de feridas.

Existe um aparente paradoxo de citocinas que devemos explicar: Por que as citocinas, que não são específicas do antígeno, são capazes de agir de uma maneira específica?Vamos ver vários mecanismos:

	Finas receptores de cada regulação de citocinas : os receptores celulares essenciais para uma citocina exercer a sua função somente expresso em tipos específicos de células depois de terem interagido com o antigénio (por exemplo considerar os linfócitos antigénio activadas).
	Exigências para contatos célula-célula próximos:  a citocina atinge apenas concentrações adequadas para atuar no espaço estreito remanescente entre duas células em interação; lembre-se, por exemplo, dos "sacos" que são formados no conjugado T H : B, onde esses níveis de citocinas são melhor alcançados.
	Ele corta a meia-vida das citocinas no sangue e fluidos , o que garante que eles só agirão em uma estreita margem de tempo, nas proximidades da área onde foram produzidos.

Citocinas que medeiam e regulam a imunidade inata

Uma importante resposta imunológica precoce a vírus e bactérias é a secreção de citosinas que medeiam muitas das funções efetoras da imunidade inata.

Fator de necrose tumoral

O nome dessa citosina deriva de sua identificação original como um fator sérico que produzirá a necrose dos tumores e também chamado de tnf-a para distingui-la da citosina intimamente relacionada.

Síntese de estrutura e receptores

As principais origens da TNF são os fagócitos mononucleares ativados, embora os linfócitos T estimulados pelo antígeno, pelos linfócitos nk e pelos mastócitos também possam secretar essa proteína.

Existem dois receptores tnf diferentes de tamanhos moleculares do receptor de 55 kd do tipo 1, e 75 kd são anormalmente baixos para a ligação ao tnf-rl.

Ações biológicas

A principal função filológica do TNF é estimular a atração de neutrófilos e monócitos para os focos de infecção e ativar essas células para erradicar os microrganismos.

O Tnf induz as células endoteliais vasculares a expressarem moléculas de adesão que formam o adesivo de superfície endotelial para leucócitos, inicialmente para neutrófilos e subsequentemente para monócitos e linfócitos.

As ações da TNF no endotélio e nos leucócitos são críticas para as respostas inflamatórias locais aos microrganismos.

O TNF também contribui para reações inflamatórias locais que são prejudiciais ao hospedeiro; exemplo: doenças autoimunes.

Nas infecções graves, a TNF é sintetizada em grandes quantidades e produz alterações sistêmicas clínicas patológicas. Se o estímulo para a produção de tnf for suficientemente intenso, a quantidade de citosina produzida é tão grande que ela entra na corrente sanguínea.

· As          quimiocinas regulam o trânsito de linfócitos e outros leucócitos pelos tecidos linfáticos periféricos. Algumas das descobertas sobre quimiocinas foram sobre suas funções na migração normal das células imunes para os órgãos linfáticos.Algumas quimiocinas favorecem a migração de linfócitos T, linfócitos B e células dendríticas para diferentes áreas dos órgãos linfáticos periféricos. Várias quimiocinas também favorecem a migração de linfócitos efetores e ativados pela memória previamente ativados para tecidos não linfáticos, como órgãos mucosos e pele.

·          Os quimioterápicos favorecem a angiogênese e a cicatrização de feridas. Essas atividades estão associadas principalmente com quimiocinas da família das quimiocinas CXC incluem tanto proangiogenias expressas logo após lesão tecidual como antiangiogenas quimiocinas expressos pós durante o processo de cicatrização.

· As          quimiocinas também participam no desenvolvimento de vários órgãos não linfáticos.Essas funções das quimosinas levantam a possibilidade de muitas outras funções ainda não descobertas em morfologia.

Interleucinas -12

IL-12GB um mediador importante das respostas imunitárias inatas precoces contra microrganismos intracelulares e é um forte indutor de imunidade celular é a resposta imune adaptativa a estes microorganismos. IL-12 foi originalmente identificada como um activador da função citotóxica das células NK, mas as suas acções mais importantes estão a estimular a síntese de IFN - Y por células NK e promover a diferenciação de células auxiliares T ingénuas CD4 na produção subpopulação de IFN-Y.

As principais origens da IL-12 são células dendríticas ativadas e macrófagos. Durante as reacções imunitárias inatas contra microorganismos, a IL-12 é sintetizada em resposta a sinais de entrada do RLT por diversos estímulos microbianos como LPS, bactérias intracelulares de infecção e infecções virais induzidas.

O receptor para IL-12 é um membro da família de receptores de citocinas Tipo 1 é um heterodímero composto por subunidades B1 e B12 tanto homólogos para uma subunidade de receptor de gp 130 da IL-12 transduz sinais por meio de LAK -stat em que a citosina proteína de ligação de tirosina quinases do receptor de quinases de receptores activados associada chamados lano (Jak) e, finalmente, dá a activação de factores de transcrição denominados os transdutores de sinal e activadores de transcrição.

Ações biológicas

A IL-12 é essencial para iniciar uma sequência nas respostas envolvendo macrófagos, células NK e linfócitos T e leva à erradicação de microrganismos intracelulares.

· A          IL-12 estimula a síntese de IFN-Y pelos linfócitos T.Macrófagos e células dendríticas sintetizam IL-12 em resposta a muitos microorganismos.

·          LA-12 próximo a INF favorece a diferenciação de linfócitos T auxiliares CD4 em linfócitos T81 de IFN-Y

· A          IL-12 aumenta as funções citotóxicas das células NK ativadas e dos linfócitos T citotóxicos (CTL) CD4.

A IL-12 é uma ligação importante entre a imunidade inata e adaptativa quando sintetizada contra reações imunes inatas precoces contra microrganismos intracelulares e favorecendo as respostas imunes adaptativas que protegem o hospedeiro.

INTERFERONES DO TIPO 1: (IFN) tipo 1 são uma extensa família de citocinas estruturalmente relacionadas que medeiam respostas imunes inatas precoces contra infecções virais.Existem muitos tipos de INF tipo 1 todos os quais têm uma estrutura substancialmente homóloga e são codificados por genes a partir de um único grupo de cromossoma 9. Nos seres humanos o IFN tipo 1 incluem IFN-a, IFN, IFN-B E, IFN-KY IFN.

Estrutura, Síntese e Receptores

As células dendríticas e plasmociticas fagocíticas mononucleares são a principal fonte de IFN-a, IFN-B é uma única proteína sintetizada por muitas células, tais como fibroblastos e por vezes é chamada de fibroblastos IFN. A célula dendrítica plasmociticas, que circula no sangue humano e está presente em vários tecidos é uma fonte particularmente importante de IFN tipo 1 na primeira fase da resposta imune contra a maioria dos vírus. Os estímulos mais potentes para a síntese de IFN tipo 1 são os ácidos nucleicos virais, vários receptores intracelulares ou sensores que estão associados com a transdução de sinal via que activa a família de factores de transcrição de interfer de ligação ao factor de regulação (IRF) Todos os IFNs tipo 1 ligam-se ao mesmo receptor da superfície celular e induzem uma resposta biológica semelhante.

As ações biológicas

As ações dos IFN tipo 1 protegem contra infecções virais e favorecem a imunidade celular contra microrganismos intracelulares.

· O          IFN tipo 1 inibe a replicação viral. O IFN faz com que a célula sintetize várias enzimas que intervêm com a transcrição do DNA ou RNA viral e com a replicação viral. Eles incluem serina / treonina quinase ativada por RNA (PKR16) que bloqueia os fenômenos de transcrição e tradução viral.

·          IFN tipo 1 aumenta a expressão de moléculas de CPH da classe 1

O IFN tipo 1 estimula o desenvolvimento de linfócitos T1 em humanos. Este efeito é principalmente devido à capacidade do IFN tipo 1 do tipo 1 em favorecer em linfócitos T a expressão de receptores funcionais para a principal citocina indutora de T81, il-12.

Interleucinas-10

A interleucina-10 é um inibidor de macrófagos e células dendríticas ativadas e, portanto, participa do controle das reações imunes inatas e da imunidade celular. Por si só, a interleucina-10 é um inibidor das respostas imunes do hospedeiro. Tanto na síntese, estrutura e receptores em que diversos receptores de IL-1 'pertence à família de citoquinas do tipo II e consiste de duas cadeias que estão associados Janus quinases Jak1 e Tyk2 a família.

Como eles são sintetizados por macrófagos e inibem sua função é um exemplo de feedback negativo.

Ações biológicas

São devidos à sua capacidade de inibir muitas funções dos macrófagos ativados, pois sabemos que os macrófagos respondem aos microrganismos secretando citosinas e expressando estímulos que ativam os linfócitos T.

·          IL-10 inibe a síntese de IL-12 por macrófagos e células dendríticas ativadas.

· A          IL-10 inibe a expressão de co-estimuladores e moléculas de CPH da classe II em macrófagos e células dendríticas.

Outras citocinas da imunidade inata

A IL-6 é uma citosina que participa da imunidade inata e adaptativa.Fagócitos mononucleares são sintetizados por células endoteliais vasculares, fibroblastos e outras células em resposta a microorganismos e outras citosinas, especialmente IL-1 e TNF. O receptor de IL-6 é formado por uma proteína de ligação à citosina e uma subunidade para transdução de sinal, e ambos pertencem à família de receptores de citosina do tipo I.

Na imunidade inata estimula a síntese de proteínas de fase aguda pelos hepatócitos e contribui para a resposta da fase aguda. A IL-6 estimula a produção de neutrófilos de progenitores da medula óssea. Na imunidade adaptativa, a IL-6 estimula o crescimento de linfócitos B que se diferenciaram em células produtoras de anticorpos.

A IL-15 é uma citosina que possui funções importantes de estimulação do crescimento e sobrevivência para linfócitos T e células NK. As funções atribuídas a ele são a sobrevivência dos linfócitos T CD8 da memória, células NK e linfócitos T, além da IL-15 é necessária para a diferenciação e ativação das células NK.

IL-23 e IL-27, como a IL-12, suas funções ligam a imunidade inata e adaptativa. A IL-23 é uma citosina heterodimérica formada por uma única cadeia de 19kD ligada à cadeia p40 da IL-12, que é sintetizada por macrófagos e células dendríticas em resposta à infecção microbiana.

Funções das citosinas na imunidade inata e inflamação

As citocinas desempenham um papel crítico na resposta imune inata por meio de mecanismos de acção directa contra o invasor agente (interferão (IFN) sobre a replicação viral) ou através da mobilização de mecanismos imunorreguladores (iniciadores de inflamação, aumentando a temperatura do corpo (febre ) e ativação de células NK e macrófagos).

As citocinas que atuam nessa fase são produzidas principalmente por macrófagos, células NK e por outras células não imunes, como fibroblastos e células endoteliais.

As principais citocinas que intervêm na resposta inata são: IL-1, IL-1

6, IL-12, IL-16, Fator de Necrose Tumoral (TNF-α) e Interferons (IFN α e

IFN-y).

Citosinas que medeiam e regulam a imunidade adaptativa

As citocinas medeiam a proliferação e diferenciação de linfócitos após o reconhecimento do antígeno na fase de ativação das respostas imunes adaptativas e medeiam a ativação de células efetoras especializadas na fase efetor da imunidade adaptativa.

Interleucina-2

É um fator de crescimento, sobrevivência e diferenciação para os linfócitos T, onde regulam as respostas dos linfócitos T através de sua ação sobre os linfócitos T reguladores. Este fator age nas mesmas células que o sintetizam ou nas células adjacentes (ele atua como um fator de crescimento e sobrevivência autócrina ou parácrina).

IL-2 é necessária para a sobrevivência e, talvez, a função de células T reguladoras que suprimem as respostas imunitárias a antigénios próprios e outros antigios, tais como a indução de proteína anti-apoptótica Bc-2 também promove a progressão o ciclo celular pela síntese de ciclinas e alivia o bloqueio da progressão do ciclo celular pela degradação de p27.

A IL-2 promove a proliferação e diferenciação de células NK, estimulando o crescimento e melhorando sua função citolítica, dando origem aos chamados linfócitos citolíticos ativados por linfocinas .

A inflamação

Resposta fisiológica localizada e protetora de tecidos vascularizados contra danos. Inclui reações de natureza nervosa, vascular, humoral e celular no local da lesão, formando um processo dinâmico.

E controle do processo inflamatório envolve vários sistemas do corpo, neural, endócrino, imunológico e psicológico, o que nos leva a afirmar que a inflamação é essencialmente um processo no campo da psiconeuroinmunoendocrinología. No organismo, a uma agressão exógena (, agentes físicos, químicos biológicos ou trauma) ou endógena (radicais livres, certos metabolitos celulares, desordens imunes, neurotransmissores ou hormonas) é interpretada pelo sistema imunológico como um sinal de aviso.

Os receptores de membrana de macrófagos e mastócitos reagir ao estímulo libertando um número de mediadores de inflamação se derivados lipídicos fonte de ácido araquidónico (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos), os aminoácidos modificados (histamina, serotonina) ou proteínas pequenas (citocinas proinflamatórios) que desencadeiam uma série de reações com a intenção de neutralizar a agressão. Antes do agente patogénico intracelularmente o factor de transcrição nuclear NF-kB, que induz a expressão de determinados genes que codificam para proteínas pró-inflamatórias, tais como as citoquinas (IL-1, IL-4, IL-6, IL-8) é activado interferons (IFN-γ) fatores de necrose tumoral (TNF-α) etc.). TGFB e outros) para restaurar a homeostase.

Regulação da inflamação:

Diferentes sistemas intervêm ativamente no controle e regulação do processo inflamatório. Um nível endócrino através do eixo hormona adrenocorticotrópica hipotalâmico-pituitário-supra-renal o (CRH) actua como hormona de pró-inflamatória que estimulam mastócitos e macrófagos (epiderme que produzem doenças da pele, por exemplo) e que desencadeiam a resposta inflamatória.Em vez de histamina, IL-1 e IL-6 segregado em reacção inflamatória exercer uma acção de controlo sobre o feedback

glândula hipotálamo endócrino, como exigido pela regulação da secreção de CRH. Sobre o mesmo eixo supra-renais exercem um controlo inibidor de inflamação através da secreção de glucocorticóides (cortisol), com efeito anti-inflamatório, esta regulação também é dependente de um mecanismo de retroalimentação negativa exercida por próprias substâncias pró-inflamatórias na glândula endócrina adrenal.

Um nível imunes macrófagos, mastócitos e neutrófilos molimorfonucleados exercer um controlo total na resposta inflamatória, porque eles são os seus receptores, que se liga a noxa, e suas secreções, que desencadeiam a cascata fisiológica que define a inflamação. Os macrófagos são os sensores inflamatórias de sinal que interagem com o sistema imunitário, sistema nervoso e sistema endócrino na tentativa pelo corpo para regular a resposta inflamatória.Exercem esta função através da produção de citocinas que têm um efeito sobre a inervação tecido nervoso.

Na inflamação crônica, os mediadores pró-inflamatórios continuam a agir além da eliminação do dano inicial, seja porque o insulto continua ou porque outros estímulos continuam a ativar o sinal de alerta.

Células principais:

As diferentes células do sistema imunológico são diferenciadas da célula-tronco pluripotente, a linha linfoide e a linha mielóide do sistema imunológico são diferenciadas precocemente. A partir da linha linfóide, os linfócitos são obtidos, que são posteriormente subdivididos em linfócitos Th, linfócitos.

 As células NK e B . As células T NK (Natura killer) vêm da medula óssea, sua função é reconhecer células infectadas ou cancerosas e eliminá-las.Ele não tem capacidade de fagocitar, então seu modo de eliminar essas células está causando um desequilíbrio iônico que tem um efeito lítico. Este processo não é um processo específico, acredita-se que estas células reconhecem células infectadas ou cancerosas porque deixam de expressar o complexo de histocompatibilidade de classe I (MHC I) que todas as células possuem.

linfócitos Th ou dos linfócitos Thelper amplificar a resposta imunitária através da interacção com a proteína de péptidos MHCII complexos fora do corpo. Estes complexos proteicos são possuídos pelas células apresentadoras de antigénio. Estes, quando fagocitam um agente estranho, expõem uma porção peptídica dele à superfície por interacção com a proteína MHCII. Uma vez expostos, os linfócitos reconhecem-no e ativam-no para amplificar a resposta. Quando eles interagem com esse complexo de proteínas, eles se diferenciam em diferentes subtipos de linfócitos efetores de TH. Os linfócitos TH ativam os macrófagos produtores de IFN-γ, entre outras citocinas inflamatórias. Os linfócitos Th2 permanecem predominantemente nos tecidos linfóides e ativam as células B. Eles produzem principalmente IL-4 e IL-5 responsáveis ​​pela resposta alérgica mediada por mastócitos e eosinófilos.

culas Th17 secretar IL-17 e IL-22 são importantes no desenvolvimento de respostas alérgicas recentemente têm sido associados com doenças tais como a psoríase, esclerose múltipla, artrite reumatóide, entre outros. 

Finalmente, os linfócitos T reguladores ou supressores retardam a resposta imune mediada por células e desempenham um papel fundamental na eliminação de células T autorreativas prejudiciais ao organismo.

 Os granulócitos e células apresentadoras são obtidos a partir da linha mielóide.

Os granulócitos subsequentemente diferenciam-se em neutrófilos, eosinófilos e basófilos.

leucócitos polimorfonucleares neutrófilos (PMN) , que agem nos estágios iniciais de inflamação e tem uma curta meia - vida, sendo substituído por monócitos, rápido início é porque eles são abundantes no sangue, responder muito rapidamente a quimiocinas e vara fortemente às células endoteliais. PMN libertar enzimas hidrolíticas e radicais livres, a fim de atacar o agente estrangeiro, mas estes produtos são também responsáveis para o dano de tecido que ocorre na inflamação.

Os basófilos participam da resposta imune produzindo histamina e serotonina.

Os eosinófilos produzem il-3 e il-5, entre outras citocinas. Eles são caracterizados por terem grânulos de histaminase que degradam a histamina, portanto, têm um papel fundamental no desenvolvimento da resposta alérgica.

Têm uma capacidade citotóxica contra organismos não fagociáveis.

Eles também participam do remodelamento tecidual produzindo TGF-β. Monócitos, macrófagos e células dendríticas são obtidos a partir das células apresentadoras de antígenos.Os monócitos são os precursores dos macrófagos teciduais.

As células dendríticas são os fagócitos profissionais do sistema imunológico, possuem receptores em sua superfície capazes de detectar organismos estranhos e fagocitose de forma eficaz.Eles são encontrados nos tecidos e, quando entram em contato com um organismo estranho, migram para os nódulos linfáticos, onde os apresentam aos linfócitos, que ativam as células B para produzir anticorpos.

Macrófagos: são os principais elementos do processo inflamatório, são amplamente distribuídos pelos tecidos e com uma longa meia-vida que os torna protagonistas na inflamação aguda e crônica, possuem receptores de membrana específicos (receptores Toll-like) capazes de reconhecer uma série de estímulos ( micróbios, células mortas, hormônios, neurotransmissores e outros). Quando reconhecem esses elementos, os macrófagos produzem e liberam citocinas que desencadeiam a inflamação

Mastócitos: são células amplamente distribuídas por tecidos de meia-vida curta, que possui a característica que reage ao estresse físico que é detectado nos tecidos, como calor, pressão, frio, etc. Em suas membranas eles têm receptores para IgE, reagem a um certo estímulo liberando mediadores de inflamação, histamina e serotonina.

Mediadores da inflamação:

 Eles são moléculas de baixo peso molecular e de plasma ou de origem celular, são os metabolitos de ácido araquidónico (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos), aminas vasoactivas (histamina e serotonina) proteínas (citocinas, interleucinas, factores de crescimento, factores de necrose, neuropéptidos e) outro (óxido nítrico, radicais livres de oxigénio, factor de activação de plaquetas) Estes são responsáveis ​​pela produção de todas as reacções físicas e químicas que ocorrem no processo inflamatório, e activar as células envolvidas e mediar o controlo regulador de arranque e de paragem do processo.Destes, os mais importantes são citocinas. Todas essas células e pequenas moléculas são ativadas por certos estímulos chamados sinais de ativação da inflamação.

ATIVANDO SINAIS DE INFLAMAÇÃO:

São sinais intra e / ou extracelulares que ativam toda a cascata inflamatória. São agentes biológicos (bactérias, vírus, fungos, parasitas) agentes físicos (calor, frio, radiação UV) produtos químicos (venenos, toxinas) vasculares ou desordens imunológicas, trauma e corpos estranhos, e de stress.

Conceito geral de inflamação

A inflamação é uma reação local do tecido vascularizado contra um agente deletério que causa dano tecidual. Os componentes da resposta inflamatória são microcirculação, células sanguíneas, plasma e células do tecido conjuntivo. Sua missão é localizar, eliminar ou não isolar o agente nocivo e o tecido lesionado, permitindo o reparo subsequente por mecanismos regenerativos ou cicatrizes. 

Na inflamação aguda, quando ocorre dano tecidual, a microcirculação:

A.     Sofre uma série de mudanças que incluem vasodilatação e abertura de capilares não funcionais. Esta vasodilatação resulta em um aumento no suprimento de sangue ou hiperemia que resulta em sinais de rubor e calor. Além disso, há uma diminuição na velocidade do sangue que reverte o fluxo axial normal do sangue, permitindo que os leucócitos se aproximem das células endoteliais.

1.       O aumento da pressão hidrostática intravascular e o aumento da permeabilidade vascular venular permitem a saída de plasma e células para o interstício.

2.       As células migram para o agente nocivo atraído por fatores quimiotáticos de origem endógena ou bacteriana.polimorfonucleares neutrófilos e macrófagos fagocitam o agente nocivo, aumenta a eficiência de trabalho, devido à presença de opsoninas que revestir as partículas a serem fagocitadas. As alterações descritas são consequência da ação de mediadores químicos da inflamação. Estes podem ter sua origem em mastócitos, macrófagos e células endoteliais, entre outros. Os mediadores de origem plasmática iniciam sua ativação como resultado do contato do fator XII da coagulação com a membrana basal e colágeno devido ao dano tecidual e ao aumento da permeabilidade venular.

Inflamações exsudativas e produtivas

A inflamação consiste basicamente em todos os mecanismos que facilitam e permitem a eliminação de agentes lesivos, especialmente por fagocitose.

As principais células fagocitárias: neutrófilos polimorfonucleares e macrófagos, provêm do sangue. Um elemento central na inflamação é, portanto, a microcirculação.

Devido à ação de mediadores químicos originários do agente nocivo e principalmente no hospedeiro, ocorre vasodilatação e aumento da permeabilidade venular, permitindo a saída de fagócitos e plasma para o interstício. Eles têm especial relevância nesse processo, mediadores químicos liberados pelos mastócitos e moléculas de adesão celular presentes nas células endoteliais. Células e plasma configuram o exsudato inflamatório.

A inflamação pode ser exsudativa quando as células que predominam são neutrófilos polimorfonucleares ou do tipo produtivo, onde as células envolvidas são principalmente macrófagos e linfócitos.

Quando o agente nocivo persiste porque não pode ser eliminado pelos macrófagos, podem formar-se células gigantes que tendem a isolá-lo do resto do organismo. Essas células, juntamente com células epitelióides, linfócitos e fibroblastos, formam uma estrutura chamada granuloma.

A inflamação facilita o surgimento de respostas específicas, uma vez que os macrófagos envolvidos nelas são células apresentadoras de antígenos que interagem com os linfócitos T na geração de respostas imunes adaptativas.

Fagocitose

Fagocitose é um tipo de  endocitose  pelo qual algumas  células ( fagócitos  e protistas ) circundantes seus  membrana citoplasmática  partículas sólidas e introduzidos na célula. Isto ocorre graças à emissão de  pseudopodia  em torno da partícula ou  microrganismo  a completamente englobarla e forma em torno dela uma  vesícula , chamado umfagossoma, o que então se fundem comos lisossomas  para degradar o antigénio fagocitado.

É um dos meios mais grosseiros de transporte  que utiliza células deorganismos multicelulares para sua defesa  . Nos organismos multicelulares, esse processo é realizado por células especializadas, quase sempre para defender o corpo como um todo contra possíveis invasores nocivos.

Em muitos organismos superiores, a fagocitose é tanto um meio de defesa contra  microorganismos  invasores como de eliminação (e até reciclagem) de  tecidos  mortos. Pode ser um antígeno , célula apoptótica ,  restoscelulares , microrganismos e substâncias de tamanho geralmente maior que 0,5 nm .

Estágios da fagocitose no sistema imunológico

Quimiotaxia:

Começa com a adesão das células ao endotélio vascular. As células irão para o local da ameaça. Estas são  células especializadas , que podem ser macrófagos ou  linfócitos . Eles serão estimulados a produzir citocinas ( IL-1 , TNF , IFN). Ele é tudo o que é aqui activado por  citocinas , as ligações moleculares através de receptores de baixa afinidade no leucócito e entre selectinas  na superfície endotelial ( E -selectina  e  P - selectina , por exemplo).

O fluxo sanguíneo laminar empurra os leucócitos assim aderidos na direção da corrente sanguínea. O fagócito se destaca das interações a montante e seus ligantes de membrana se ligam a novas selectinas a jusante. O resultado é um movimento líquido ao longo da superfície endotelial. Outras  moléculasque participam dessa mobilização são moléculas de adesão vascular ( VCAM-1 ) presentes no endotélio, cujos ligantes correspondentes mostram preferência por  linfócitos T  e eosinófilos.

Em um ponto específico, determinado pela presença e ativação de  quimiocinas , os fagócitos mobilizados estabelecem interações intercelulares de alta afinidade com o endotélio através de  integrinas  e outros ligantes endoteliais. Em particular, as moléculas endoteliais  LFA-a ,  CR3  e VLA-4  aderem a ligandos específicos em fagócitos, incluindo VCAM-1 e  ICAM-1 . A expressão desses ligantes na superfície do fagócito é regulada por  proteínasinflamatórias, como  TNF  e  IL-1 .

É neste ponto de lenta mobilização quando os fagócitos, atraídos por gradientes de concentração de quimiocinas, atravessam o epitélio vascular em direção ao foco de  infecção patogênica.

Aderência

Outros receptores na  membrana  de leucócitos e outros fagócitos atuam como mecanismos de adesão a microrganismos, seja a produtos microbianos específicos ou a opsoninas do sistema imune do  hospedeiro .

·          Receptor de  manose . Este receptor tem uma afinidade para os componentes de manose presentes nas  glicoproteínas  e  glicolípidos das  paredes das célulasmicrobianas.

·          Scavenger . Esses receptores ligam-se diretamente a  microorganismos  e modificam moléculas de  LDL .

·          CD14 . É um ligante com preferência específica para o  lipopolissacarídeo presente em certas  bactérias  e está associado a um receptor Toll- like  .

·          Transmembrana com 7 hélices alfa. É um receptor recentemente descoberto cuja função está associada aos sinais de quimiocinas e a certos  peptídeosmicrobianos.

·          Receptores para os fragmentos Fc dos  anticorpos  opsonizantes  IgG2  e IgG3.

Ingestão

A ligação aos receptores de adesão promove sinais de  comunicação intracelular  que resultam na evaginação da membrana fagocitária que envolve o receptor e seu ligante  patogênico . Por envolver completamente o receptor: complexo de moléculas, a membrana se une em suas extremidades e libera um fagossoma na célula. Isso pode ocorrer em mais de um ponto na membrana celular.

Digestão

Uma vez que o fagossoma está no citoplasma, sua desintegração começa, um processo que é realizado por mecanismos independentes ou dependentes de oxigênio. O primeiro ocorre após a ativação de vias metabólicas que consomem oxigênio, o que produz a liberação de radicais livresde   oxigênio, que são tóxicos para os microrganismos. No segundo caso é onde os lisossomas intervêm, que se ligam ao fagossomo formando um fagolisossomo e liberando enzimas hidrolíticas que irão destruir o antígeno.

Excreção

No processo de digestão fica uma vesícula que contém resíduos (ou o mesmo antígeno, já que nem sempre pode ser desintegrado), por isso deve estar fora da célula para evitar futuros inconvenientes. A maneira de se livrar desse lixo é através da  exocitose .

Um exemplo disso é quando cuspimos ou tossimos, dado que o que estamos realmente fazendo é nos livrar das células que contêm um antígeno que elas não podem degradar. Estas células são macrófagos alveolares , que quando uma partícula exógena entra e não pode degradá-la, eles se tornam uma ameaça para o organismo, por isso é conveniente se livrar dela, em alguns casos, não muito rigoroso. É a tradução de partículas como: bactérias, vírus, resíduos, etc ...

Estratégias de fagocitose

Os organismos que se alimentam por fagocitose, têm duas estratégias de acordo com o tipo de alimento que consomem. Os tamanhos e características dos vacúolos formados dependem se a presa está viva ou não.Quando capturam presas vivas, utilizam fagocitose por CIRCUMFLUÊNCIA, enquanto que, com fagocitose inerte, utilizam fagocitose por CIRCUNVALAÇÃO.

Fagocitose

Ellie Metchnikoff, em 1880, descobriu que a função das células fagocíticas era essencial para a sobrevivência de todas as espécies no reino animal. Em organismos unicelulares, como os protozoários, a função fagocítica é o único meio pelo qual esses organismos adquirem alimentos.

A função fagocítica destas células é melhorada ao longo da evolução e é realizada em animais superiores, embora aqui a função de fagócitos deixa de ser preponderantemente nutrição para construir um mecanismo eficiente de protecção não-específico contra agentes infecciosos e eliminação de células mortas ou senis.Cada estágio do processo fagocítico (migração, reconhecimento do que pode e deve ser ingerido, endocitose e destruição de partículas) é cada vez mais complicado; Todos os dias, mais componentes moleculares são identificados e mais interações e vias metabólicas são estabelecidas. Agora temos uma ideia melhor de como reconhecer as partículas que devem ser eliminadas e os mecanismos subsequentes que levam à sua destruição.

Neste artigo, uma revisão concisa do processo de fagocitose é feito e a sua importância é enfatizado como um mecanismo de protecção em vertebrados, apontando, embora indicando os aspectos que actualmente estão sujeitas a um estudo mais aprofundado, incluindo a estrutura celular, a existência e função de proteínas de adesão, receptores para endocitose, proteínas G, cascatas de sinalização, a maturação de fagossomas e a geração de metabólitos tóxicos de oxigênio e nitrogênio.

A fagocitose (do grego phagein , "comer" e kytos , "célula"), que é um tipo de  endocitose  pelo qual algumas células  ( fagócitos  e  protistas ) circundantes seus  membrana citoplasmática  partículas sólidas e introduzidos na célula. Isto ocorre graças à emissão de  pseudopodia  em torno da partícula ou  microrganismo  a completamente englobarla e forma em torno dela uma  vesícula , chamado umfagossoma, o que então se fundem com os lisossomas  para degradar o antigénio fagocitado.      

É um dos meios mais grosseiros de transporte  que utiliza células deorganismos multicelulares para sua defesa  . Nos organismos multicelulares, esse processo é realizado por células especializadas, quase sempre para defender o corpo como um todo contra possíveis invasores nocivos. 

Em muitos organismos superiores, a fagocitose é tanto um meio de defesa contra  microorganismos  invasores como de eliminação (e até reciclagem) de  tecidos  mortos. Pode ser um antígeno , célula apoptótica ,  restoscelulares , microrganismos e substâncias de tamanho geralmente maior que 0,5  nm .

A destruição do microorganismo nos lisossomos secundários dos fagócitos é produzida por dois tipos de mecanismos:

v   mecanismo dependente de oxigénio: uma via metabólica (monofosfato de hexose), que consomem grandes quantidades de oxigénio, que por sua vez produz grandes quantidades de radicais tóxicos antimicrobianos (tais como O2, H2O2, OH, 02) é activado, o qual por sua vez Pode reagir para dar outras substâncias tóxicas, como hipocloritos e cloretos. Essas substâncias causam intensa halogenação que afeta muitas bactérias e vírus.

v   Mecanismo independente de oxigénio:  libertação de enzimas hidrolíticas: lisozima, proteínas, catiónicos, proteases, etc., que desempenham um efeito bactericida ou bacteriostático.